Miejsce to odkryte w 1501 r. przez Hiszpanów stało się ich posiadłością. Panowanie Hiszpanów trwało do 1830 r. Następnie obszar ten wszedł w skład Wielkiej Kolumbii. W 1855 r. na obszarze panamskim zakończono budowę kolei łączącej Ocean Spokojny z morzem Karaibskim, a w 1881 r. rozpoczęto budowę kanału panamskiego. 1903 r. przy poparciu USA, państwo to oderwało się od Kolumbii i stała się samodzielną republiką. USA poparło Panamę na mocy traktatu z 1903 r, w zamian za wieczystą dzierżawę Strefy Kanału Panamskiego i prawo stacjonowania na terenie Panamy wojsk amerykańskich. Podczas 2 wojny światowej utworzono amerykańskie bazy wojskowe. Po wojnie zaczęły się pogarszać stosunki Panamy z USA wyniku czego w 1977 r. podpisano układ, który mówił o suwerenności w strefie kanału i wycofania wojsk amerykańskich z jej terenu.